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★バイオものづくりの核となる微生物の育種に焦点を当て,要素技術とものづくりの実例を俯瞰した一冊!
★急速に進みつつあるバイオテクノロジーによる物質生産の社会実装!
★微生物と育種・要素技術,化成品原料/エネルギー/医薬品・化粧品素材/食品素材の生産,CO2からの有用物質生産からなる章構成で,微生物を活用した有用物質生産の最新動向をご紹介!

■刊行にあたって

　バイオテクノロジーによる物質生産,すなわち「バイオものづくり」が大きな転換点を迎えている。
　これまで人類は微生物の多様な働きを利用し,初期においてはパン,アルコール飲料,乳製品,畜産加工製品等を製造する醸造・発酵の経験的技術を作り,17世紀における Leeuwenhoekの顕微鏡観察による微生物の確認以来の発酵現象の微生物起源の証明,細菌や酵母の純粋分離,アルコール発酵における酵素の発見等の科学的発展を踏まえ,20世紀になると発酵技術が物質の大量生産という工業技術に発展してきた。それがここ十数年の間に合成生物学が興隆し,微生物を対象とした有用物質生産のアプローチが変貌を遂げようとしている。
　合成生物学では科学と工学が融合され,分子生物学等で得られた知識を工学原理と組み合わせ,新しい科学的知見の集積やものづくり等の応用を導き出す。バイオの研究開発に携わる者は今日も,生物という理解が難しい対象を扱うが故の不確かさを受け入れざるを得ないが,合理的なデータ収集とデータ解析を経て,できうる限り新知見を取得し,それに基づいたバイオプロセスの設計をすることで,バイオ生産の社会実装が急速に進みつつある。近年のバイオ情報の爆発的な増加,ゲノム工学の革新も相まって,Design(設計),Build(構築),Test(評価),Learn(学習)という工学的アプローチ「DBTL」は微生物の育種,酵素の開発,生産スケールアップに活かされており,特定のものづくりに貢献している他,DBTL型の研究開発プラットフォームを有する企業が世界中で生まれ続けている。
　他方,サーキュラーエコノミーが重要視され,原料や製品の価値をできる限り高く保ったまま循環させることで環境への負荷を低減させることが求められている。石油化学に依存した大量生産・大量消費・大量廃棄からの脱却である。持続可能なバイオマスを原料としてものづくりをするバイオリファイナリーやリサイクル技術への期待は高く,研究開発への投資は加速している。すなわち地球規模課題の解決と経済発展の共存を目指す「バイオエコノミー」の形成が進められている。
　本書ではバイオものづくりの核となる微生物の育種に焦点を当て,要素技術とものづくりの実例を俯瞰する。微生物は人類より遥かに長い間地球上に存在して進化を続けてきた為に多様性に富み,その生産物も多様で様々な用途に使われている。一方で育種手法は微生物によって異なる為,幅広い研究が必須である。最近はCO2を原料とする物質生産への関心も高い。元来,微生物が生産しない物質の製造技術開発も進められている。本書では取り上げきれない技術もあるが,当該分野の全体像を捉えられるよう,様々な生産に対する育種の実例を紹介したい。

神戸大学
蓮沼誠久

■著者一覧

蓮沼誠久　　　神戸大学
丸山潤一　　　東京大学
志田洋介　　　長岡技術科学大学
小笠原　渉　　長岡技術科学大学
川合誠司　　　東京大学
勝山陽平　　　東京大学
大西康夫　　　東京大学
戸谷吉博　　　大阪大学
松田史生　　　大阪大学
石井　純　　　神戸大学
原　清敬　　　静岡県立大学
前田海成　　　東京工業大学
相馬悠希　　　九州大学
花井泰三　　　九州大学
西田敬二　　　神戸大学
田村武幸　　　京都大学
渡邉直暉　　　(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所
荒木通啓　　　(国研)医薬基盤・健康・栄養研究所
柘植陽太　　　金沢大学
近藤昭彦　　　㈱バッカス・バイオイノベーション
竹中武藏　　　㈱バッカス・バイオイノベーション
清水　浩　　　大阪大学
小暮高久　　　(公財)地球環境産業技術研究機構;
グリーンケミカルズ㈱;奈良先端科学技術大学院大学
乾　将行　　　(公財)地球環境産業技術研究機構;
グリーンケミカルズ㈱;奈良先端科学技術大学院大学
廣江綾香　　　東京工業大学
柘植丈治　　　東京工業大学
白井智量　　　(国研)理化学研究所
森　裕太郎　　神戸大学
佐藤　剛　　　神奈川大学
永島賢治　　　神奈川大学
永島咲子　　　神奈川大学
井上和仁　　　神奈川大学
田中　剛　　　東京農工大学
熊久保涼太　　東京農工大学
鈴木健吾　　　㈱ユーグレナ
豊川知華　　　㈱ユーグレナ
山田　守　　　山口大学
Sornsiri Pattanakittivorakul　　　山口大学
井上謙吾　　　宮崎大学
加藤淳也　　　(国研)産業技術総合研究所
中島田　豊　　広島大学
秀瀬涼太　　　神戸大学
宮城島進也　　国立遺伝学研究所
辻野　代　　　総合研究大学院大学
平野伸一　　　(一財)電力中央研究所
淡川孝義　　　(国研)理化学研究所
南　博道　　　石川県立大学
中澤　光　　　東北大学
梅津光央　　　東北大学
谷　元洋　　　九州大学
森田友岳　　　(国研)産業技術総合研究所
雜賀あずさ　　(国研)産業技術総合研究所
福岡徳馬　　　(国研)産業技術総合研究所
平沢　敬　　　東京工業大学
上田　誠　　　小山工業高等専門学校
小川　順　　　京都大学
竹内道樹　　　京都大学
戒能智宏　　　島根大学
原田尚志　　　鳥取大学
竹村美保　　　石川県立大学
三沢典彦　　　石川県立大学;日本女子大学
高久洋暁　　　新潟薬科大学
佐藤里佳子　　新潟薬科大学
山崎晴丈　　　新潟薬科大学
荒木秀雄　　　不二製油グループ本社㈱
森　一樹　　　㈱セルイノベーター
石谷孔司　　　(国研)産業技術総合研究所
油谷幸代　　　(国研)産業技術総合研究所
萩原大祐　　　筑波大学



第1章　バイオものづくりに資する微生物と育種技術
1　麹菌におけるゲノム編集技術の利用による有用物質生産株の開発
1.1　はじめに
1.2　麹菌におけるゲノム編集による効率的な多重遺伝子改変技術
1.3　麹菌におけるゲノム編集を利用した効率的な物質生産と機能開発
1.4　おわりに

2　糸状菌を利用した有価物生産技術の開発
2.1　はじめに
2.2　糸状菌Trichoderma reesei
2.3　T.reeseiの形質転換
2.4　遺伝子ターゲッティング
2.5　選択マーカーのリサイクル
2.6　T.reeseiにおけるゲノム編集
2.7　プロモーターの選択
2.8　可溶性糖への対応
2.9　おわりに

3　放線菌の潜在能力の発掘・活用による有用物質生産
3.1　はじめに
3.2　ユニークな反応を触媒する生合成酵素の宝庫としての放線菌
3.3　新規ベンゼン環合成酵素の発見とその利用
3.4　ジアゾ基合成酵素とその利用
3.5　新規ゲラニル基メチル化酵素の発見とその利用
3.6　おわりに

4　光をエネルギー源として利用する有用物質生産大腸菌の開発
4.1　はじめに
4.2　ロドプシンを利用した光駆動ATP再生
4.3　光駆動ATP再生の3ヒドロキシプロピオン酸生産への応用
4.4　光駆動ATP再生のバイオコンバージョンへの利用
4.5　高活性ロドプシンの探索
4.6　レチナールの自己合成とグルタチオン生産への応用
4.7　おわりに

5　シアノバクテリアの遺伝子操作法
5.1　序文
5.2　シアノバクテリアの概要
5.3　マルチコピーゲノム
5.4　DNAの導入方法
5.5　外来DNAの維持方法
5.6　CRISPR関連技術
5.7　制限修飾系の回避
5.8　遺伝子発現制御ツール
5.9　まとめ

第2章　高度なバイオものづくり用微生物を開発するための要素技術

1　微生物における合成生物学とアルコール生産
1.1　合成生物学と代謝工学
1.2　代謝不均衡を解消するための動的代謝工学
1.3　代謝工学的利用に堪える実用的な人工遺伝子回路の設計と構築
1.4　代謝流束の動的な制御を伴うバイオアルコール生産
1.5　細胞間シグナル伝達を介した自律的代謝流束制御
1.6　バイオ生産系を“人工的な細菌叢”として設計する新たなバイオリファイナリーへの応用
1.7　総括

2　微生物でのゲノム編集の有用性
2.1　はじめに
2.2　一般的なバクテリアでのゲノム編集の現状
2.3　内在性CRISPRの利用
2.4　バクテリアでの切らないゲノム編集(塩基編集・Prime editing)
2.5　転写制御による遺伝子機能操作(CRISPRa/i)
2.6　おわりに

3　有用物質を効率的に生産する代謝ネットワークの設計アルゴリズム
3.1　はじめに
3.2　ゲノムスケールモデルによるフラックス・バランス解析
3.3　フラックス・バランス解析の逆問題
3.4　混合整数線形計画法による遺伝子削除戦略の探索
3.5　おわりに

4　スマートセルの効率的創製に向けた情報解析技術とAI活用
4.1　はじめに
4.2　計算的手法による酵素配列の探索技術の例
4.3　酵素配列探索システムの開発
4.4　酵素と化合物を組み合わせた酵素反応予測システムの開発
4.5　おわりに

5　有用物質生産における微生物中央代謝経路の炭素フラックス比の最適化
5.1　はじめに
5.2　中央代謝経路の役割
5.3　酸素レベルに応答する中央代謝経路の炭素フラックス変動
5.4　有用物質生産のための中央代謝経路の炭素フラックスの最適化
5.5　おわりに

6　微生物物質生産に資するオミクス技術
6.1　はじめに
6.2　オミクス技術と代謝工学の関わり
6.3　メタボロミクスによる因果関係解析
6.4　おわりに―微生物育種プラットフォームの要素技術としてのオミクスへの期待―

7　バイオエコノミーの開拓者:バイオファウンドリ
7.1　背景:バイオエコノミー時代の到来
7.2　バイオテクノロジー(バイオ×IT×ロボティクス)の進歩
7.3　バイオファウンドリ=プラットフォーマーの勃興
7.4　バイオファウンドリの動向
7.5　これからの日本を支える統合型バイオファウンドリ
7.6　おわりに

第3章　化成品原料の生産

1　13C代謝フラックス解析を利用したイソプロピルアルコール生産大腸菌の代謝改良
1.1　はじめに
1.2　イソプロピルアルコールの微生物生産の歴史
1.3　異種遺伝子の組換え体の構築によるイソプロピルアルコール生産
1.4　イソプロピルアルコール生産のための代謝解析
1.5　化学量論から考えるEMPとOPPを利用したイソプロピルアルコール生産
1.6　代謝フラックス解析による細胞の代謝状態の推定
1.7　ED経路の利用による効果的なNADPHカップリング
1.8　イソプロピルアルコール生産のためのプロセス開発
1.9　おわりに

2　コリネ型細菌を用いた有用芳香族化合物の生産
2.1　はじめに
2.2　4-ヒドロキシ安息香酸の生産
2.3　グリーンフェノールの生産
2.4　4-アミノ安息香酸の生産
2.5　プロトカテク酸の生産
2.6　おわりに

3　微生物により合成する生分解性プラスチック材料
3.1　はじめに
3.2　プラスチック材料の分類とPHA の位置づけ
3.3　PHA 開発のこれまでの歩み
3.4　結晶化挙動に優れたP(3H2MB)の開発
3.5　生分解性制御を目指したP(3HB-co-2H4MTB)の開発
3.6　おわりに

4　代謝設計・酵素設計によるゴム原料の微生物生産

第4章　エネルギー生産

1　シアノバクテリア・光合成細菌による光生物学的水素生産
1.1　はじめに
1.2　光生物学的水素生産
1.3　水素生産量向上のための取り組み
1.4　今後の課題(おわりに)

2　海洋微細藻類を用いたバイオ燃料生産に向けた屋外大量培養プロセスの構築
2.1　はじめに
2.2　海洋微細藻類の商業利用へ向けた取り組み
2.3　オープン/ クローズ型培養システムを利用した藻類バイオマスの通年生産プロセスの構築
2.4　代謝改変技術による微生物の混入リスクの低減
2.5　おわりに

3　ユーグレナによるオイル生産
3.1　まえがき
3.2　ユーグレナによるオイル生産構想
3.3　生産性向上に向けた研究開発のテーマ紹介
3.4　社会実装のための取り組み
3.5　おわりに

4　耐熱性酵母の改良とCO2削減に向けたエタノール生産
4.1　はじめに
4.2　セルロース系バイオマス変換と耐熱性酵母
4.3　耐熱性酵母の高温での代謝(耐熱性機構)
4.4　耐熱性酵母の改良
4.5　セロビオース発酵ができる耐熱性酵母の開発
4.6　高温発酵とグリーンエネルギー技術開発

5　微生物発電
5.1　はじめに
5.2　微生物発電のしくみと構造
5.3　発電菌の種類と細胞外電子伝達様式
5.4　微生物燃料電池の適用例
5.5　微生物発電と関連する技術
5.6　おわりに

第5章　CO2からの有用物質生産
1　CO2を固定する化学合成独立栄養微生物のカーボンリサイクルへの応用の範囲と可能性
1.1　はじめに
1.2　化学合成独立栄養微生物が有するCO2固定経路の比較
1.3　還元的アセチル-CoA経路
1.4　酢酸生成菌を用いたカーボンリサイクル
1.5　好熱性ガス発酵微生物の代謝改変によるエタノール生産
1.6　好熱性ガス発酵微生物の代謝改変によるアセトン生産
1.7　高温アセトン生産のバイオプロセス
1.8　ガス発酵の展望

2　水素酸化細菌によるCO2吸収
2.1　はじめに
2.2　化学合成独立栄養微生物―水素酸化細菌の分布と多様性
2.3　独立栄養条件下での水素酸化細菌の細胞増殖
2.4　水素酸化細菌のヒドロゲナーゼの発現制御と特性
2.5　CO2固定化経路CBBサイクルと制御
2.6　水素酸化細菌による物質生産

3　微細藻類の産業利用における諸課題とその解決のための温泉藻イデユコゴメ類の開発
3.1　微細藻類の産業利用の現状と課題
3.2　単細胞紅藻イデユコゴメ類の特徴
3.3　イデユコゴメ類の開放培養と高密度培養
3.4　イデユコゴメ類における遺伝的改変技術の開発
3.5　まとめと今後の展望

4　電気を還元力としたCO2からの微生物変換による有用物質生産
4.1　緒言
4.2　電極から還元力を供給するMESの原理と特性
4.3　MESの技術開発動向
4.4　MESの実用化に向けた課題と今後の展望
4.5　結言

第6章　医薬品・化粧品素材の生産

1　微生物からの医薬品生産
1.1　メロテルペノイド環化反応多様性を利用した物質生産
1.2　メロテルペノイド酸化反応多様性を利用した物質生産
1.3　異種メロテルペノイド生合成酵素を利用した物質生産

2　植物由来医薬品原料の微生物生産
2.1　はじめに
2.2　植物におけるチロシンからのイソキノリンアルカロイド生合成経路
2.3　基質添加による(S)-レチクリンの微生物生産
2.4　大腸菌を用いた(S)-レチクリンの微生物発酵生産
2.5　酵母を用いた(S)-レチクリンの微生物発酵生産
2.6　レチクリン生産プラットフォームによるIQA発酵生産

3　がんを診断・治療する抗体の微生物生産
3.1　はじめに
3.2　がん診断・治療抗体
3.3　組換え抗体の生産
3.4　原核微生物を宿主とした抗体生産
3.5　酵母を宿主とした抗体生産
3.6　糸状菌を宿主とした抗体生産
3.7　コンビOGAB法による抗体に合わせてオーダーメイドで発現量を最適化する大腸菌株の開発

4　出芽酵母のスフィンゴ脂質破綻に対する耐性機構を利用したセラミド生産の基盤技術
4.1　はじめに
4.2　出芽酵母におけるセラミド,複合スフィンゴ脂質の生合成経路に関して
4.3　セラミド代謝異常に対して抵抗性を示す遺伝子変異株の単離
4.4　セラミド代謝異常下でのHOG経路を介した救済機構
4.5　プロテインキナーゼA(PKA)を介したセラミド代謝異常下におけるHOG経路の抑制
4.6　HOG経路を介した活性酸素種の抑制がセラミド代謝異常下での救済に繋がる
4.7　セラミド修飾酵素の変異によるセラミド蓄積に対する耐性獲得
4.8　まとめ

5　バイオサーファクタント生産技術の開発
5.1　はじめに
5.2　BSの種類
5.3　BSの生産技術
5.4　おわりに

第7章　食品素材の生産
1　コリネ型細菌Corynebacterium glutamicum によるアミノ酸の発酵生産:L-グルタミン酸の直接発酵とアミノ酸生産株の育種
1.1　はじめに
1.2　コリネ型細菌Corynebacterium glutamicum
1.3　C. glutamicumによるL-グルタミン酸の発酵生産
1.4　代謝制御発酵によるアミノ酸生産
1.5　C. glutamicumの代謝工学によるアミノ酸生産株の合理的育種
1.6　おわりに

2　糖転移反応によるアルキルアルコールやポリフェノールの配糖化
2.1　はじめに
2.2　アルキルアルコールの配糖化
2.3　ポリフェノールの配糖化
2.4　おわりに

3　微生物によるコエンザイムQ10の生産
3.1　コエンザイムQ(CoQ)の構造と機能
3.2　コエンザイムQの合成経路と合成酵素遺伝子
3.3　イソプレノイド側鎖の合成(メバロン酸経路と非メバロン酸経路)
3.4　微生物を用いたCoQ高生産
3.5　さらなるCoQ10高生産菌株の育種に向けて

4　大腸菌によるカロテノイド生産
4.1　はじめに
4.2　大腸菌におけるカロテノイド前駆体の合成経路の増強
4.3　大腸菌へのメバロン酸経路の導入
4.4　おわりに

5　油脂酵母による植物油代替油脂の発酵生産
5.1　はじめに
5.2　油脂酵母
5.3　油脂酵母Lipomyces starkeyiの油脂高蓄積変異株の取得とその油脂生産特性
5.4　TAG合成制御因子LsSpt23p
5.5　おわりに

6　菌類バイオマスによる代替プロテイン
6.1　はじめに
6.2　伝統的な菌類食品
6.3　菌類バイオマスを利用した代替肉
6.4　マイコプロテインの特長
6.5　マイコプロテインへの期待の集まり
6.6　麴菌によるマイコプロテインの利点
6.7　麴菌の栄養学的特性
6.8　おわりに